Nat Genet | 同期2篇论文全面解读癌的致病基因和甲基化

在世界上范围内，胃癌发病逐年升高。在加拿大，胃癌发病位于年长者第一位， 发生率位于第二。据加拿大胃白血病联合亦会大约， 2018 年绝不亦会有 16.55万例新发胃癌， 并亦会有 2.94所到之处杀于胃癌。在中国，根据不能不胃白血病联合亦会2015年大约，胃癌发病排名第六，发生率位于第十。胃癌已成为严重威胁在世界上中老年年长者健康的性疾病。在临床化疗上，早期胃癌可以通过手术切除而达到不错的，而中后期胃癌病症主要接受抗雄化疗（androgen deprivation therapy， ADT）。抗雄的抗生素主要包括雄激素生物合成抑制剂（比如Abiraterone 阿比特龙及）或者雄激素受体AR的抑制剂（比如Bicalutamide 比卡鲁胺， Enzalutamide恩杂鲁胺），其主要的作用机制是阻断胃癌细胞赖以生存的雄激素／雄激素受体瞬时通路。虽然起初的抗生素比较实着，胃癌体也亦会明实增加，但基本上所有接受过ADT化疗的患者亦会在1-2将近以被忽视抵抗性胃癌（ castration-resistant prostate cancer， CRPC）的形式开刀。被忽视抵抗性胃癌通常有如着移转到，现阶段无药可治。从遗传专修取向来看，胃白血病是DNA甲基化所致的。随着过往大规模全遗传物质高通量和外实子组高通量的倡导，许多胃白血病的遗传物质已被广泛的研究工作。在基本上6年中，有许多研究工作刊文了胃癌遗传物质甲基化的特征（比如SNP， Indel， CNV， Gene-fusion， Translocation等）。在本月刚印行的同一期Nature Genetics（Volume 50 Issue 5， May 2018）上，发表了两篇关于胃癌遗传物质高通量和尺度深入研究的研究工作篇篇文章。第一篇篇篇文章的题目为The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer，来自于加拿大 PCF/SU2C International Prostate Cancer Dream Team。该研究工作的主要理论依据是：胃癌不具备高度的值得注意（heterogeneity），为了找到低频甲基化的致胃癌蛋白质（oncogenic drivers），对大规模高通量数据的实质上和系统对的深入研究是有必要的。于是，研究工作者们集合了近几年来刊文的全遗传物质外实子高通量数据，包括680例原发胃癌（primary prostate cancer）和333例移转到的被忽视抵抗性胃癌，并可用实质上的生物信息专修方法顺利完成数据处理和深入研究；避免了不同已发表篇篇文章可用不同数专修方法带来的歧异，也增加了比对数和统计深入研究清热。该研究工作检验了97个有实着甲基化的潜在致胃癌蛋白质，其中有70个是新蛋白质，在这在此之后无刊文声称它们跟胃癌的愈演愈烈转型（cancer development and progression）相关。进一步的深入研究阐明了诸多胃癌遗传物质的新特征：1. 检验出新了新致胃癌瞬时通路（比如脯氨酸－蛋白酶交联通路和剪接体通路）；2. 断定ETS-Fusion同义的胃癌可进一步分型为表观催化反应因子（epigenetic regulators，比如SWI/SNF过氧化物）甲基化和不甲基化型；3. 通过对比被忽视抵抗性胃癌和原发胃癌的遗传物质，声称大多的致胃癌甲基化集中于在AR， WNT/β-catenin， PI3K， RAS－MAPK和DNA修复等瞬时通路；4. 致胃癌蛋白质的甲基化展现出新一个“长尾巴”（long tail）的原产（所示1），绝大多的蛋白质甲基化阈值在5%以下，说明胃癌病症个体之间有巨大的歧异。所示1： 实着甲基化蛋白质（97个）的甲基化阈值原产第二篇篇篇文章的题目为Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes， routes of progression and drug targets ，来至于一个国际共同一个团队。该研究工作阐明了致胃癌甲基化的形态路径（the evolution of mutational processes）。虽然近几年的研究工作已阐明了大多的致胃癌甲基化蛋白质（driver mutations），比如PTEN， p53， Rb， CHD1， FOXA1， AR等，但这些甲基化的愈演愈烈顺序（比如哪些是早期甲基化（early events），哪些是后期甲基化（late events）），以及甲基化在胃白血病转好转型和临床化疗期间（treatment-resistance）是如何动态变化的不得而知。这些缺陷的问到对我们将后设计个体化医疗方案至关重要。该一个团队全遗传物质高通量了112个胃癌比对（92个原发胃癌，10个雄激感的未经化疗的移转到胃癌，10个被忽视抵抗性胃癌），并将结果与前人的数据（包含TCGA COSMIC， PCF/SU2C，一共710个原发胃癌和220个移转到胃癌）相对来说，得到了比较年初的致胃癌蛋白质甲基化所示谱（所示2）。通过一系列的深入研究，该研究工作主要阐明了以下几点：1. 检验了73个参与胃癌愈演愈烈转型的蛋白质，其中22个是新蛋白质；2. UTF-七区甲基化深入研究断定了28个致胃癌蛋白质不具备非同义UTF-甲基化，其中5个蛋白质的相关甲基化以前无人刊文；3. 非UTF-七区甲基化深入研究断定，已知促胃癌生长的长链非UTF-RNA NEAT1的甲基化阈值在被忽视抵抗性胃癌中实着高于原发胃癌。另外，抑胃癌蛋白质FOXP1的启动子七区域存在甲基化，可能亦会是促进抑胃癌蛋白质在胃癌中低解读的一个新机制；4. 遗传物质拷贝数歧异形态深入研究实示，ETS 乙型肝炎和ETS同义的胃癌不具备不同的形态路径，比如CHD1 和BRCA2的丢失是ETS同义胃癌的早期甲基化构造；5. 点甲基化和插入缺失的形态深入研究阐明被忽视抵抗性胃癌的值得注意低于原发胃癌，而且展现出新克隆形态（clonal evolution）的方式而；6. 通过无机化专修遗传物质专修（Computational chemogenomic (canSAR) 深入研究指出新了许多胃癌的潜在化疗抗病毒，而且大多的这些蛋白现阶段都并未有FDA 批准的抗生素或者并未／正试所示开发的抑制剂（inhibitor）可用。所示2： 胃癌致胃癌蛋白质甲基化所示谱总体而言，这两篇篇文章通过对大规模高通量数据的深入研究，挖掘出新了许多胃癌新致病因子，阐明了致胃癌甲基化在胃白血病愈演愈烈转型以及化疗都将抵抗全面性中的动态形态全面性，指出新了基于早抗生素可靶向的许多潜在的治胃癌抗病毒。这些结果使我们对胃癌的生物专修坚实有了全面性的了解，也为有朝一日药品的开发以及设计更有效性的集中管理被忽视抵抗性胃癌的方案提供了坚实的理论坚实。但值得一提，这些大多由遗传物质专修所检验出新的致胃癌蛋白质（oncogenic drivers），其在胃癌中的生物专修功能尚无明了。因此，细致的蛋白质或甲基化的功能专修研究工作对有朝一日彻底地根治胃癌至关重要。干细胞的生物专修研究工作。过往相关研究工作成果分别发表在 Stem Cell Reports (2018)， Semin Cancer Biol (2018)， Nat Commun (2018， 2017， 2016)， Clin Cancer Res (2016)， Stem Cells Transl Med (2017)， Cell Discov (2016)， J Biol Chem (2011) 等杂志上。零碎出新处：[1]Armenia J, Wankowicz SAM, Liu D,et al.The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer.Nat Genet. 2018 May;50(5):645-651. doi: 10.1038/s41588-018-0078-z. Epub 2018 Apr 2.[2]Wedge DC, Gundem G, Mitchell T,et al.Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets.Nat Genet. 2018 May;50(5):682-692. doi: 10.1038/s41588-018-0086-z. Epub 2018 Apr 16.