基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的拓展

肠效肠大肠素（Incretin）是一类在食物营养物质性刺激下，由肠道内黏液细胞内合成黏液的内黏液，可通过效进β细胞内的雌内黏液黏液、抑止α细胞内不适当的肠大肠升糖素黏液、延缓大肠排空及抑止血清素等多个间接地参与机体体温稳态平衡。

在从前的十年里，基于肠效肠大肠素的治疗泻药品，包括肠大肠高体温素样多肽 1（GLP-1）多肽必需性和二多肽基多肽酶（DPP-4）衍生物，提高了对 2 HG癌症的整体而言管理。现今的治疗必需包括长效 GLP-1 多肽必需性、GLP-1 抗病毒和为基础雌内黏液以固定分之一组合的复合杀菌剂以及皮下复制的可依然输注 GLP-1 多肽必需性的微HG渗透阀门。

愿景，抗生素或吸入 GLP-1 抗病毒有也许视为现实。此外，抗生素效 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白多多肽多肽、核法尼醇 X 多肽（FXR）以及 G 蛋白多多肽胆汁酸转录多肽（TGR5）现今仍在研究者阶段。

GLP-1 与其它消化道内黏液如 YY 多肽、肠大肠高体温素、大肠泌素、涉及联效雌内黏液（GIP）、肠效肠大肠酶多肽、肠大肠泌素，血管活性肠多肽（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶转录多肽（PACAP）的建构也许增高 GLP-1 下降体温和腰屯的现像。基于肠效肠大肠素治疗在其它各个领域的应用领域也受到来得加多的关注，如 1 HG癌症、糖代谢异常、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至脑部继发病因等不足之处。

因此，在愿景几年基于肠效肠大肠素的治疗也许并不一定集中于 2 HG癌症。这短文是 Diabetologia 杂志「愿景 50 年」娱乐活动评论系列里面的一篇，以纪念活动 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠效肠大肠素治疗的「前生和今生」

基于肠效肠大肠素治疗的转变是降糖新近泻药品为基础研究者比较成乎意料且很强代表性的例子。在生物体研究者里面推断成，抗生素和本品后雌内黏液黏液的增高量相同，随后推断成这一现象的原因是肠效肠大肠素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究者者合成和制取了这些多肽内黏液并通过本品至 2 HG癌症病人，由此推断成了 GLP-1 的降糖活性。以后，DPP-4 衍生物被确定为提高介导 GLP-1 的有效间接地。

今天，有相同类HG的 DPP-4 衍生物可以用到，尽管其结构设计和泻药代动力学略有输异，但这些有机化合物的泻药效学特性和针灸大体上相似。各种 GLP-1 抗病毒已换用相同的顺延模式（如交换、糖类侧链、共价多多肽大分子以及制取基于微球的缓效杀菌剂）。

；也，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要控制餐后体温）和长效（24 小时具备活性、主要控制平常体温及下降餐后体温波动）两种杀菌剂。相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 衍生物的特性使得基于肠效雌内黏液的治疗来得为个性化。

基于肠效肠大肠素治疗的脆弱性：现今所需看到的

GLP-1 多肽必需性各个领域近期的转变主要集里面在长效杀菌剂（即每周或来得长时间注射一次）和来得加捷径的给泻药种系统及注射笔设备。现今，各种一周一次 GLP-1 多肽必需性仍然被引进或受制于针灸实验阶段。鉴于其治疗门窗狭窄，定义为降糖敏感度和消化道道泻药品错综复杂的平衡，相对于既有的有机化合物，愿景的长效 GLP-1 多肽必需性大幅度提高治果而泻药品下降似乎不太也许。

其它包括皮下复制的微HG渗透阀门，所需翌年份 6 个翌年或来得长时间释放艾塞那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 抗病毒和为基础雌内黏液以固定分之一复合的组合剂。这种复合杀菌剂与个别有机化合物相对于优势在于整体而言上能来得好地控制糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 多肽必需性单泻药治疗头痛泻药品用到百余人来得较差。

与整合长效有机化合物/杀菌剂的转变趋势相对应，再进一步聚焦其治疗潜能甚至短效 GLP-1 抗病毒对于控制餐后体温也将视为热点。愿景有机化合物的寿命较短效杀菌剂来得短仅 1 ~2 h，这些有机化合物也许作为长效 GLP-1 多肽必需性或抗病毒对为基础雌内黏液治疗的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个弱点是头痛和呕吐的用到百余人来得高。现今，一周一次的抗生素 DPP-4 衍生物也正在研究者里面。

基于肠效肠大肠素治疗的脆弱性：现今还未看到的

给泻药的新近间接地

本品 GLP-1 所需完全使体温恢复正常，且 GLP-1 抗病毒很强较强的降体温现像，但皮射仍不能使许多病生物体温恢复正常。经过DPP-4 衍生物治疗，HbA1c

其它给泻药法则包括：吸入杀菌剂，但肠大肠里面 GLP-1 的局部转化现像也许限制这种法则；气管或直肠给泻药，从前仍然略有聚焦，但不太也许在针灸实践里面应用领域；GLP-1 如此一来进入生物体肠大肠部（如腹腔或本品）的给泻药间接地在愿景也许所需再进一步聚焦。

增强介导 GLP-1 黏液是愿景值得聚焦的方式而。现今针对肠道 L 细胞内 G 蛋白多多肽多肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而仅仅所需控制体温，但控制体温有效的有机化合物必要性输。其它必需包括营养预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，肥胖做切除介导 GLP-1 浓度增高了大约 5 – 10 倍，这强烈支持性刺激介导 GLP-1 黏液的理论依据，但是现今还未推断成令人满意的性刺激 L 细胞内黏液 GLP-1 的法则。

可以想象，在愿景 50 年，免疫学也许达到一个最常的针灸应用领域准确度。通过免疫学新技术，肠大肠高体温素原通过免疫学新技术（如利用腺病毒）转移到其它类HG的细胞内也许会所致介导 GLP-1 黏液增多。

GIP 多肽必需性和组胺

由于其所需增强餐后性刺激雌内黏液黏液的生理主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖泻药品。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG癌症病人里面效雌内黏液黏液主导作用并不一定相对来说，甚至有报导 GIP 所需增高肠大肠高体温素准确度。在高体温动物模HG里面，化学修饰的 GIP 抗病毒很强一定的降体温现像，但并从未在 2 HG癌症病人里面来进行检验。

同时，在啮齿类动物模HG里面，GIP 组胺所需提高肠大肠岛感伤阻拦肥大转变，但正因如此地，这类化物也尚未在癌症或肥大病人里面来进行检验。鉴于 GIP 在效进雌内黏液黏液和脂肪沉积不足之处假定以外忽略的现像，我们不能肯定 GIP 多肽必需性或组胺能发挥治疗主导作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类内黏液也有降糖主导作用。在动物模HG里面，转录肠大肠高体温素多肽所需提高肥大和雌内黏液顽抗。虽然 GIP 和肠大肠高体温素在 2 HG癌症和肥大病人里面的针灸治疗里面似乎并从未平庸成足够的证据，但在随即的将来这些内黏液与 GLP-1 联用也许视为一种新近的治疗方式而。通过产生复合多肽，各种多肽可以复合物转录或阻断。如大肠泌酸平衡素不仅能转录 GLP-1 也能转录肠大肠高体温素多肽。复合多肽的合成使泻药品对相同多肽的亲和力最优。

三重必需性可主导作用于 GLP-1、GIP 和肠大肠高体温素多肽。仅仅来说，联合多肽的主导作用应该不错，然而，由于母体内黏液主导作用的举例来说以及每种多肽泻药品的转换，相应复合多肽结构设计使腰屯和体温控制达到最佳敏感度仍很强一定的正因如此。另外的一个正因如此是针灸前研究者向针灸研究者的过渡性，由于假定物种的输异，在生物体里面所需相应与相同多肽亲和力错综复杂的平衡以达到最佳敏感度。

来自肠道的其它泻药品治疗抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最重要的很强肠效肠大肠素主导作用的内黏液，其它肠道缺少的物质也参与了糖和光子稳态平衡，从而视为愿景的治疗抗肿瘤。如缺少于 L 细胞内的内黏液多肽 YY（PYY）很强较强的抑止血清素的现像，也许为治疗肥大和 2 HG癌症共享另外的间接地。忽略，由大肠ε细胞内黏液的激素，所需效进饥饿。

因此，拮抗激素的主导作用也许视为下降腰屯的有效方式而。其他消化道内黏液，如大肠泌素、肠大肠泌素、胆囊收缩素、血管活性肠多肽以及小脑腺苷酸环化酶转录多肽在生理浓度下可以性刺激雌内黏液黏液。因此，仅仅这些内黏液可以用于 2 HG癌症的治疗。

近期有研究者表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和体温提高有关，也许是通过介导肠道内黏液 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些多肽也也许视为通过增高 GLP-1 的黏液达到治疗目的的潜在抗肿瘤。仍要，来得加多的证据表明肠道肠胃的改变所需影响肠大肠岛感伤和代谢。因此，平衡肠道细菌的组合而成也也许视为愿景 2 HG癌症的治疗方式而。

从肥胖切除治疗方面里面推断成的泻药品治疗方式而

有大量 2 HG癌症病人通过放射治疗使癌症减缓，因此，有医生设想放射治疗可以作为 2 HG癌症病人甚至一些病态肥大病人的有利的治疗方式而。但受限于介入治疗屯切除期的死亡百余人也许性、释放成连带及其它并发症，我们并不一定认为在愿景 50 年肥胖切除将继续转变视为一种快速发展领域治疗大法则。然而，现今的肥胖切除所需导师以后的研究者，即复制术后体内的的内黏液转变情况的泻药品治疗方式而。

到现今为止，研究者全面性在于肠效肠大肠素 GIP 和 GLP-1。聚焦肥胖做切除癌症减缓的机制也许有助于确定其它潜在的保守治疗方式而的心理因素。这些机制包括消化道内黏液黏液的改变、消化道道释放成和胆汁酸黏液以及肠道肠胃的转变。此外，肠道黏液的细胞内因子，如成纤维细胞内激素 19 和 21，也许介导肥胖做切除体温的提高。用到泻法医学法则寻找切除所致其它因子的转变也许会再进一步帮助提高体温和腰屯。

基于肠效肠大肠素治疗的必要问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 多肽必需性）的依然必要性，频发肠大肠腺炎、肠大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在也许性有数华盛顿邮报。然而，在这不足之处样本仍要仍显示成极好的也许性利润比。

基于肠效肠大肠素治疗的愿景止痛

现今，基于肠效肠大肠素的治疗主要集中于 2 HG癌症，但各种研究者仍然显示成这些泻药品在其它止痛不足之处有来得为广阔的脆弱性。基于肠效肠大肠素治疗愿景的一个确定止痛为糖耐量毁损（IGT）或平常体温毁损（IFG）。有数华盛顿邮报对于肥大和糖代谢毁损的年轻人，GLP-1 多肽必需性所需预防癌症的频发，治疗时间数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试提示 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并从未普遍认为为确实的哮喘，因而也从未常规的泻药品治疗指征，这也是这类年轻人泻药品治疗的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的定义略有主观，这种较并不一定的类群法则在愿景所需当下。

妊娠期癌症病史的男士、多囊卵巢综合征男士、其它 2 HG癌症的高危年轻人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也也许从肠效肠大肠素治疗里面想得到。

现今，肥大的频发和流行仍然达到了流行病的程度。GLP-1 多肽必需性近期在以外国家被批准用于治疗肥大，以后也有来得多这不足之处的应用领域。GLP-1 多肽必需性既有的剂量和剂HG能否下降腰屯将证明其为肥大的终身治疗法则。这种治疗的潜在益处（依然腰屯下降、阻拦癌症和癌症并发症包括心肌梗死事件）需在大HG针灸实验里面再进一步有效性。但哮喘早期的年轻人平庸成的益处也许并不一定在晚期有组织重击仍然转变到不可逆转时用到。

近期的一些研究者表明，可以作为 1 HG癌症病人雌内黏液治疗的主要用途治疗提高病生物体温控制。这种联合治疗在愿景 50 年是否是所需继续用到还将取决于在其它不足之处是否是略有改进，如免疫治疗或闭环雌内黏液给泻药种系统。

基于肠效肠大肠素治疗的各种心肌梗死结局的研究者现今正在来进行。如果这些研究者最近有心肌梗死不足之处的想得到，即使体温从未相对来说输异，基于肠效肠大肠素的泻药品也许在肠大肠癌治疗里面应用领域最常。然而，到现今为止已完成的心肌梗死结局次测试未显示成 DPP-4 衍生物有相对来说的肺脏保护主导作用，以外原因也许是研究者外观设计、病人必需和次测试持续时间的局限性。依然治疗或 GLP-1 抗病毒是否是也平庸如此现在还尚不清楚。

仍要，脑部继发病因愿景也许视为基于肠效肠大肠素治疗的一个止痛。大量的研究者证明，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部继发哮喘的动物模HG里面有组织学和功能获取提高。近期，也有华盛顿邮报帕金森病病人的记忆和运动障碍也略有提高，从而提示基于肠效肠大肠素治疗在这一各个领域的治疗潜能。

如何再充分利用肠效肠大肠素各个领域今后的研究者？

自 GLP-1 首次确定为雌内黏液效泌剂已从前 30 年。许多生理学的重新近认识和治疗法则来自于一些为基础研究者。然而，有关 GLP-1 最常的生物学现像里面许多新近问题将在愿景获取解答。愿景 50 年，我们努力看到来得多基于 GLP-1 及涉及多肽特性的治疗法则，随着止痛的范屯扩充而才会仅限于降糖治疗，根据病人的所需必需最佳的治疗法则。从前仍然用到了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的推断成也许来得加效进该各个领域的再进一步转变。

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出版人： 杨茜